【眼视光知识】BSG-高度近视的新基因

【眼视光知识】BSG-高度近视的新基因

BSG-高度近视的新基因:近视是最常见的眼科疾病,而且在全球其患病率有增高的趋势,尤其在东亚。其中度数大于或等于600度的高度近视,是一种严重的近视,在临床上它与很多严重的眼部并发症相关,比如黄斑变性,视网膜脱离,白内障和青光…

近视是最常见的眼科疾病,而且在全球其患病率有增高的趋势,尤其在东亚。其中度数大于或等于600度的高度近视,是一种严重的近视,在临床上它与很多严重的眼部并发症相关,比如黄斑变性,视网膜脱离,白内障和青光眼,这些都使得高度近视成为东亚不可逆性致盲眼病的主要病因。

近视是环境因素和遗传因素均参与的一种疾病,以往的流行病学调查发现增加户外活动和减少近距离工作能降低近视的患病率,另外近视也表现出非常明显的家族聚集倾向。全基因组关联分析(GWAS)和随后的meta分析已经确定了一些与普通近视或者高度近视相关的基因。但到目前为止,只有7个致病基因已经被确定,包括2个隐性基因,LRPAP1和LEPREL1;4个显性基因,ZNF644,SCO2,SLC39A5和P4HA2;以及1个X连锁基因,ARR3。但是却只能在不到5%的高度近视患者中筛查到这些已知基因的突变,这说明还有很多未被确定的致病基因。

由于环境因素对学龄前儿童的影响很小,所以作者认为早发型的高度近视主要是由遗传因素导致的而跟环境因素无关。因此本研究中,作者选取了18个早发型高度近视的孩子以及他们健康的父母为研究对象(表1),首先通过全外显子测序的方式,获取了大量的数据,作者认为在生殖细胞中发生的新发突变可能与这18个早发型高度近视患者的遗传构成有关,通过对序列进行比对和PCR测序验证后,作者在编码区确定了20个新发的单核苷酸变异(SNV),其中17个是非同义突变,接着通过使用14种不同的生物信息学软件来预测这些错义突变的致病性(图1)。在排除了与高度近视不相关的突变后,作者认为BSG是与高度近视相关的基因,而BSG基因也编码感受器特异的跨膜蛋白,与视杆细胞来源的视锥细胞活性因子(RdCVF)交叉在一起。随后作者在1040个不相关的高度近视患者中筛查BSG基因,有趣的是,在其中4个患者上筛查到了BSG基因突变,且这些突变经过软件预测都具有很强的致病性(图2和表2)。为了进一步证明BSG是导致高度近视的基因,作者又建立了一个基因敲除的小鼠模型来研究BSG基因突变对功能的影响,分别在4,6,8,10周对野生型(WT)和突变型(HET)的小鼠进行眼轴(AL)的测量,结果显示眼轴的改变(ΔAL)在两组间具有统计学差异(F=51.26,P=1.63e-10)(图3),另外为了检测突变型小鼠的视网膜功能是否受到影响,作者又对小鼠进行了ERG的检测,结果显示突变型的小鼠在暗视和明视的ERG反应和正常小鼠没有差别,表明突变型小鼠的视网膜功能并没有受到BSG基因突变的影响。因此该BSG基因突变的小鼠是一个典型的高度近视的表型。

表1.18名患者的临床信息

图1.所有新发突变致病性的预测分值

图2.5个BSG基因突变家系及其突变测序图

表25个BSG基因突变先证者的信息总结

图3.野生型(WT)小鼠和突变型(HET)小鼠眼轴变化的对比

综上所述,BSG是一个导致高度近视的基因,这能帮助我们更好的理解近视的发展和病因,也可能为以后的治疗和预防提供帮助。

参考文献:

Trio-basedexomesequencingarrestsdenovomutationsinearly-onsethighmyopia.ProcNatlAcadSciUSA114,4219-4224(2017).

短评:

瞿佳教授团队确实做了一项非常了不起的工作,研究成果发布在美国国家科学学院报(PNAS)上。这也是非常有影响力的杂志,体现了我国眼科科研团队的实力。

早发型儿童高度近视能够尽可能减少环境因素对于近视的影响,这种针对特殊人群的检测并不是非常新的方法。在发现突变之后,通过扩大群体筛查、突变基因敲入动物模型等方法验证该基因突变的致病性,构建可引起眼轴变长的基因突变小鼠模型明确致病机制,这一套思路和研究方法非常全面、规范,值得借鉴。

有些学者认为高度近视的眼轴延长与胶原相关因素有关系,而本研究最终发现的BSG基因编码basigin,与视网膜的发育和功能有关,对于近视的发病机制也很有意义。